Z TEGO ARTYKUŁU DOWIESZ SIĘ:
Jaki jest udział bakterii jelitowych w patogenezie choroby.
Jakie probiotyki są najskuteczniejsze w IBD.
Na co zwracać uwagę podczas probiotykoterapii
JAKI JEST UDZIAŁ BAKTERII JELITOWYCH W PATOGENEZIE CHOROBY?
Nieswoiste choroby zapalne jelit (IBD), w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i mikroskopowe zapalenie jelita grubego (MC), mają najprawdopodobniej etiologię wieloczynnikową. Złożone interakcje między genetyką, epigenetyką, układem odpornościowym i mikrobiotą zostały uznane za wiodące czynniki przewlekłego stanu zapalnego.
Wiele badań wskazuje na rolę mikroorganizmów w zapoczątkowaniu procesu chorobowego w IBD. Ich udział można rozpatrywać w dwojaki sposób. Z jednej strony wskazuje się na udział drobnoustrojów patogennych w aktywacji stanu zapalnego. Za bardziej prawdopodobną uznaje się jednak tezę, że główną rolę w patogenezie IBD odgrywa nieprawidłowa reakcja komórek układu odpornościowego na mikrobiotę gospodarza. Oznacza to, że do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego przyczynia się atakowanie bakterii zasiedlających przewód pokarmowy gospodarza przez nieprawidłowo zaktywowane komórki odpornościowe.
W większości przeprowadzonych dotychczas badań wykazano również występowaniu u pacjentów z IBD silnej dysbiozy jelitowej. Nadal nie wiadomo jednak, czy stanowi ona jedną z potencjalnych przyczyn, czy też skutek choroby. Faktem jest natomiast, że u chorych z IBD często obserwuje się występowanie nadmiernej ilości drobnoustrojów potencjalnie chorobotwórczych i/lub grzybów drożdżopodobnych (m.in. zwiększenie liczebności bakterii z gatunku Escherichia coli, Enterobacterium czy Bacteroides). W związku z tym za niezwykle istotny element wspomagający konwencjonalne leczenie IBD uznaje się stosowanie probiotyków.
Probiotyki to żywe szczepy bakterii, wyizolowane z ludzkiego przewodu pokarmowego, o udokumentowanym działaniu prozdrowotnym. Ich rolą jest poprawa kompozycji mikrobiomu na drodze tworzenia warunków sprzyjających odtworzeniu bakterii gospodarza, co prowadzi do przywrócenia równowagi mikrobiologicznej w przewodzie pokarmowym. Jest to niezwykle istotne nie tylko dla prawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego, ale i całego ustroju. Prawidłowa mikrobiota ma zdolność do prawidłowej aktywacji i regulacji pracy układu odpornościowego, hamowania stanu zapalnego, usprawniania procesów trawiennych, systematycznej regeneracji nabłonka przewodu pokarmowego, poprawy wchłaniania mikroelementów, takich jak wapń i żelazo ze spożywanej żywności, prawidłowej syntezy witamin z grupy B i K, wpływających na syntezę serotoniny. Prawidłowy układ mikroorganizmów jelitowych jest ponadto czynnikiem ograniczającym rozwój drobnoustrojów chorobotwórczych. W związku z tym odtworzenie prawidłowej mikrobioty jelitowej za pomocą odpowiednich probiotyków wydaje się słusznym podejściem u pacjentów z IBD [1-11].
JAKIE PROBIOTYKI SĄ NAJSKUTECZNIEJSZE W NIESWOISTYCH ZAPALENIACH JELIT
Dotychczas przeprowadzono szereg analiz dotyczących skuteczności określonych szczepów probiotycznych, zarówno jeśli chodzi o wprowadzanie pacjenta w remisję, jak i utrzymanie stanu remisji u pacjentów z IBD. Ustalono, iż skuteczność probiotykoterapii zależy przede wszystkim od rodzaju zastosowanego probiotyku oraz przebiegu i manifestacji choroby. Kwestią kluczową dla efektywności probiotykoterapii jest więc wybór odpowiedniego probiotyku, tj. takiego, którego skuteczność została udowodniona w dobrze przeprowadzonych badaniach naukowych. Ze względu na mnogość badań w tym zakresie, przy jednoczesnych uchybieniach metodologicznych wielu z nich, w artykule opieram się przede wszystkim na wynikach najnowszych metaanaliz i przeglądów systematycznych, które obejmują ocenę i podsumowanie wszystkich dostępnych dowodów na rolę probiotyków w leczeniu IBD.
Jednym z najlepiej przebadanych i najskuteczniejszych probiotyków u pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit jest probiotyk VSL#3, znany w Polsce pod nazwą Vivomixx®, będący mieszanką ośmiu szczepów probiotycznych (Lactobacillus paracasei DSM24733, Lactobacillus plantarum DSM24730, Lactobacillus acidophilus DSM24735, Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus DSM24734, Bifidobacterium longum DSM24736, Bifidobacterium breve DSM24732, Bifidobacterium infantis DSM24737, Streptococcus thermophilus DSM24731). Jak wynika z najnowszych metaanaliz VSL#3 u pacjentów z UC okazuje się być tak samo skuteczny jak mesalazyna w zapobieganiu nawrotom choroby. Wykazuje również skuteczność większą niż placebo w indukowaniu remisji u tych pacjentów. Sprawa wydaje się być bardziej skomplikowana w przypadku pacjentów z CD. Większość badań naukowych wskazuje na brak korzyści związanych ze stosowaniem probiotyków w porównaniu z placebo w indukowaniu i utrzymaniu, jak również zapobieganiu nawrotom pooperacyjnym w CD. Jak wynika natomiast z metaanalizy przeprowadzonej przez Ganji‐Arjenakiego i Rafieian‐Kopaei VSL#3, zwłaszcza w połączeniu z Saccharomyces boulardii i szczepami z rodzaju Lactobacillus może być skuteczne w leczeniu pacjentów z CD, zwłaszcza po operacji. Konieczne są jednak dalsze badania, by to potwierdzić [12-16].
Ważne: W Polsce dostępny jest również preparat o nazwie VSL#3. Ma on inny skład niż Vivomixx i jego działanie nie zostało potwierdzone w badaniach naukowych.
Kolejnym szczepem probiotycznym, zalecanym dla pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelita, jest Escherichia coli Nissle1917 (zawarta w preparacie Mutaflor). Probiotyk nie jest jednak dostępny na polskim rynku. Możemy go natomiast zamówić z aptek w Niemczech lub Czechach. Najnowsze meataanalizy potwierdzają skuteczność szczepu równą mesalazynie w zapobieganiu nawrotom choroby u pacjentów z UC. Wydaje się również skuteczny w indukowaniu remisji u tych pacjentów, chociaż wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach. Aby potwierdzić skuteczność Escherichia coli Nissle1917 u pacjentów z CD, tak jak w przypadku VSL#3, potrzebne są dobrze zaprojektowane badania kliniczne [17-18].
Obiecującą alternatywę dla pacjentów z UC stanowi probiotyk Lactoral IBD, zawierający trzy szczepy bakterii kwasu mlekowego (Lactobacillus plantarum PL02, Lactobacillus rhamnosus KL53, Bifidobacterium longum PL03) wyizolowane z przewodu pokarmowego zdrowych polskich ochotników. Probiotyk został przebadany na grupie polskich pacjentów z UC w fazie zaostrzenia oraz remisji. Część pacjentów pozostawała jedynie na antybiotykoterapii, natomiast część otrzymywała dodatkowo Lactoral IBD. W grupie chorych suplementowanych dodatkowo probiotykiem wykazano korzystne przekształcenia mikrobioty jelitowej (wzrost liczebności prozdrowotnych bakterii z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium), obniżenie wykładników aktywności choroby oraz poprawę stanu klinicznego pacjentów [19].
Korzystne działanie u pacjentów z IBD może mieć również probiotyk Laktibiane iki zawierający trzy szczepy o uznanych właściwościach probiotycznych (Bifido-bacterium lactis LA 304, Lactibacillus acidophilus LA 201, Lactibacillus salivarius LA 302). Szczepy te wykazują zdolność do łagodzenia stanu zapalnego w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co jest szczególnie istotne w nieswoistej chorobie zapalnej jelit. W przypadku tego preparatu również konieczne jest przeprowadzenie dobrze zaprojektowanych badań klinicznych, które potwierdzą skuteczność u pacjentów z IBD [20].
Co z samodzielnym stosowaniem drożdży z rodzaju Saccharomyces boulardii w łagodzeniu objawów IBD? Część badań w tym zakresie potwierdza pozytywny wpływ S. boulardii na pacjentów z IBD (zarówno UC, jak i CD), część wskazuje natomiast na brak efektów stosowania. Saccharomyces bouldardii CNCM I-745 zawartych w preparacie Enterol. Ze względu na ograniczoną liczbę badań i krótki czas ich trwania, nie ma aktualnie wystarczających dowodów, aby udowodnić pozytywny wpływ S. boulardii na IBD. Stosowanie drożdży z rodzaju Saccharomyces boulardii jest jednak obiecującą opcją leczenia w przyszłości. Potrzebne są jednak dobrze przeprowadzone badania kliniczne z dużą grupą pacjentów chorujących na UC i CD [21].
Warto w tym miejscu dodać, że wymienione szczepy preparatów probiotycznych nie u każdego chorego działać będą tak samo. Skuteczność probiotyków zależy bowiem od różnic międzyosobniczych w składzie mikrobioty jelitowej. Badania wykazały, że u pacjentów z IBD jest ona niestabilna i różni się między etapami choroby. Aby uzyskać jak najlepsze efekty probiotykoterapii można wykonać poglądową ocenę mikrobioty naszych jelit, dzięki której możliwe będzie dopasowanie odpowiednich probiotyków, z uwzględnieniem kondycji zdrowotnej pacjenta (np. MikroFloraScan lub KyberKompakt Pro). Ocena mikrobioty jelit pozwala zidentyfikować jakie bakterie pacjent ma w jelicie i do jakich uszkodzeń doszło. Dopiero na podstawie wyniku takiego badania dobierana jest terapia probiotyczna.
Część z Was stosuje zapewne aktualnie inne (niż wymienione wyżej) preparaty probiotyczne i zastanawia się, czy w takim razie wybrany preparat jest odpowiedni. Być może wolicie spróbować zastosować preparat polecony Wam przez inną osobę chorą, która deklaruje jego korzystne działanie. Dla tych, którzy mają wątpliwości, przytoczę kilka faktów, które będą (mam nadzieję) stanowić odpowiedź na nurtujące Was pytania dotyczące wyboru lub zmiany probiotyku.
1) Należy mieć ograniczone zaufanie do informacji o działaniu probiotyku deklarowanego przez producenta. Opisane na ulotce właściwości preparatu nie zawsze potwierdzone zostały rzetelnymi badaniami naukowymi.
2) Jeśli szukamy probiotyku, który zawiera takie same szczepy, jak probiotyki polecane w artykule, pamiętajmy, że określony szczep probiotyczny musi być dokładnie opisany – nazwą rodzajową (np. Lactobacillus), gatunkową (plantarum) i numerem kolekcji kultury szczepowej, pod którym dany szczep jest zdeponowany (np. DSM24730). Jeśli dany probiotyk zawiera mikroorganizmy opisane tylko nazwą rodzajową i gatunkową, nie oznacza to jeszcze, że jest probiotykiem. Należy również pamiętać, że nawet blisko spokrewnione szczepy mogą mieć zupełnie inne właściwości. Dodatkowo szczepy zawarte w danym preparacie mogą wchodzić ze sobą w interakcje, wzmacniając lub osłabiając swoje działanie.
3) Wbrew obiegowej opinii ilość szczepów nie musi przekładać się na jakość całego preparatu. Pojedyncze szczepy mogą mieć udowodniony prozdrowotny wpływ na nasz organizm. Niestety bakterie prozdrowotne, zwłaszcza z rodzaju Lactobacillus bardzo lubią ze sobą konkurować, zwalczając siebie nawzajem. W konsekwencji może okazać się, że preparat wieloszczepowy, zawierający szczepy wpływające potencjalnie korzystnie na nasz organizm, nie wywoła żadnego efektu prozdrowotnego, bo producent nie zadbał o działanie synergistyczne. Musimy więc posiadać informacje o prozdrowotnym działaniu preparatu jako gotowej mieszaniny. W dobrym preparacie szczepy nie działają wobec siebie antagonistycznie (nie niszczą się nawzajem), a wręcz przeciwnie – stymulują swoje działanie ku poprawie stanu naszego zdrowia.
Wniosek? Jeśli nie mamy solidnych dowodów naukowych, potwierdzających działanie probiotyku, nie możemy mieć żadnej pewności, że jego stosowanie przyniesie nam korzyści zdrowotne.
Co zatem z popularnymi probiotykami wieloszczepowymi, stosowanymi często przez osoby z IBD (m.in. Sanprobi czy ProbioBalance by Aliness)? Ich działanie w przypadku IBD nie zostało potwierdzone rzetelnymi badaniami naukowymi. Pamiętajmy jednak, że u pacjentów z IBD współwystępować mogą również inne dolegliwości, w przypadku których inny (niż rekomendowane) probiotyk może wywrzeć korzystny efekt zdrowotny, prowadząc do ogólnej poprawy samopoczucia.
NA CO ZWRACAĆ UWAGĘ PODCZAS PROBIOTYKOTERAPII?
BEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIA
Wszystkie szczepy, które stosowane są w probiotykach muszą spełniać kryteria GRAS, czyli być generalnie uznane za bezpieczne (ang. Generally Recognized as Safe). Są to mikroorganizmy należące do rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus oraz niepatogenne drożdże Saccharomyces boulardii.
Należy jednak pamiętać, że szczepy te nie mogą być stosowane u wszystkich bez wyjątku pacjentów. Ostrożność należy zachować szczególnie u pacjentów z dysfunkcjami układu immunologicznego (nabyty i wrodzony niedobór odporności), pacjentów z chorobami kardiologicznymi, z chorobami nowotworowymi, po przebytym zakażeniu ogólnoustrojowym. U pacjentów tych probiotyki powinny być stosowane ze szczególną uważnością i każdorazowo dopasowywane przez specjalistę.
Zarówno u pacjentów z UC, jak i CD przeprowadzone metaanalizy nie wykazały istnienia różnic między grupą przyjmującą probiotyki, a grupą przyjmującą placebo, w zakresie odsetka zdarzeń niepożądanych. Wskazuje to na bezpieczeństwo stosowania probiotyków u tych chorych. Dla bezpieczeństwa korzystne będzie jednak skonsultowanie ich stosowania z lekarzem. Zwłaszcza zważywszy na częste współwystępowanie innych chorób i dolegliwości.
FORMA I DAWKA
Pamiętajmy również o stosowaniu probiotyku w takiej formie w jakiej go kupiliśmy. Jeśli występuje w postaci kapsułki, nie należy otwierać jej przed spożyciem. Jest to bowiem element ochronny, mający na celu zabezpieczenie szczepów prozdrowotnych przed działaniem kwasu solnego i soli żółci. Jeśli przełknięcie kapsułki stanowi problem – wybierzmy formę saszetki lub kropli probiotycznych. Probiotyk stosujmy w dawce zalecanej przez producenta preparatu. Badania pokazują, że zastosowanie większych dawek probiotyku nie zawsze wiąże się z lepszym efektem terapeutycznym [22].
PRZED, PO, CZY W TRAKCIE POSIŁKU?
Badania pokazują, że w celu jak najlepszego przetrwania probiotyków należy podawać je z posiłkiem lub chwilę przed. Nigdy na czczo. Sam posiłek powinien zawierać chociaż minimalną ilość tłuszczu, dobrze jest uwzględnić w nim nieco białka i błonnika. Zwiększy to efektywność ich działania. Z czym więc je spożywać? Badania pokazały, że bakterie probiotyczne najlepiej radziły sobie z przetrwaniem, kiedy były podawane razem z mlekiem lub owsianką [23].
GDY STOSUJEMY KILKA PROBIOTYKÓW JEDNOCZEŚNIE
Nieswoistym zapaleniom jelit mogą towarzyszyć również inne problemy, takie jak zespół jelita drażliwego, nawracające infekcje, zespół chronicznego zmęczenia, pogorszone samopoczucie, czy nadmierna reakcja na stres. Te wszystkie problemy również związane są z zaburzeniem mikroflory jelitowej. Może zaistnieć również konieczność zastosowania antybiotykoterapii. Pamiętajmy, że nie ma probiotyku na wszystko, nawet jeśli jest to dobry preparat wieloszczepowy. Okresowo korzystne dla zdrowia może okazać się więc stosowanie kilku preparatów probiotycznych. Jeśli zdecydowaliśmy się stosować więcej niż jeden probiotyk, starajmy się je przyjmować w określonych odstępach czasu, np. jeden do posiłku porannego, a drugi do wieczornego. Szczepy zawarte w preparatach probiotycznych mogą się bowiem nawzajem „zwalczać”, przez co nie osiągniemy żadnego efektu.
CZY STOSOWAĆ PROBIOTYKI W ZAOSTRZENIU?
Tak jak zostało wcześniej wspomniane najnowsze badania naukowe wskazują na skuteczność preparatu Vivomixx w indukowaniu remisji u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. W indukowaniu remisji u tych pacjentów skuteczny wydaje się również szczep Escherichia coli Nissle 1917, chociaż wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach W przypadku pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna potrzebne są dalsze badania w zakresie wpływu probiotykoterapii zarówno na indukowanie, jak i podtrzymanie remisji. U pacjentów z IBD przeprowadzone metaanalizy nie wykazały istnienia różnic między grupą przyjmującą probiotyki, a grupą przyjmującą placebo, w zakresie odsetka zdarzeń niepożądanych. Wskazuje to na bezpieczeństwo stosowania probiotyków u tych chorych. O stosowaniu jakichkolwiek preparatów w fazie zaostrzenia choroby warto jednak poinformować lekarza.
PODSUMOWANIE
Najlepiej wybierać probiotyki o potwierdzonej rzetelnymi badaniami naukowymi skuteczności w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Analiza aktualnych badań naukowych wskazuje na potwierdzone działanie probiotyków VSL#3 (Vivomixx) i Escherichia coli Nissle1917 (Mutaflor) w przypadku osób chorujących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Dobrze zapowiadającymi się alternatywami są preparaty Laktoral IBD i Lactibiane iki. Ich skuteczność wymaga jednak potwierdzenia. Sprawa wydaje się być bardziej skomplikowana w przypadku pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Większość badań naukowych wskazuje na brak korzyści związanych ze stosowaniem probiotyków w indukowaniu i utrzymaniu, jak również zapobieganiu nawrotom pooperacyjnym. Jak wynika z części z nich, pacjenci z CD mogą odnosić korzyści ze stosowania preparatów Vivomix, Mutaflor i Lactibiane iki. Zależności te wymagają potwierdzenia w rzetelnie przeprowadzonych badaniach klinicznych. Pamiętajmy również, że niezależnie od skuteczności preparatu, potwierdzonej badaniami naukowymi, probiotyki powinniśmy stosować z rozwagą i uważnością, obserwując reakcje swojego organizmu. Ze względu na trudności w wyborze preparatu, który spełni nasze oczekiwania, zarówno w odniesieniu do zmniejszenia objawów IBD, jak i współwystępujących chorób i dolegliwości, warto przy jego wyborze skorzystać z pomocy specjalisty.
ŹRÓDŁA:
1. Brennan P, Lang D. Crohn’s Disease Is There a Microbial Etiology? NIAD 1998 Recommendations for a Research Agenda.
2. Herrewegh A, Roholl P, Overduin P. et al. A Review of the Evidence for a Link between Exposure to Mycobacterium Paratuberculosis (MAP) and Crohn’s Disease (CD) in Humans. 2002; Food Standards Agency (FSA).
3. Collins J, Cormican M, Ellard R. et al. Mycobacterium Paratuberculosis: Does It Contribute to Crohn’s Disease? 2000; Food Standards Agency (FSAI).
4. Bull TJ, McMinn EJ, Sidi-Boumedine K. et al. Detection and verication of My-cobacterium avium subsp. paratuberculosis in fresh ileocolonic mucosal biopsy specimens from individuals with and without Crohn’s disease. J. Clin. Microbiol. 2003, 6: 2915–2923.
5. Lakatos P, Fischer S, Lakatos L. Current concept on the pathogenesis of inamma-tory bowel disease-crosstalk between genetic and microbial factors: Pathogenic bacteria and altered bacterial sensing or changes in mucosal integrity take “toll”? World J. Gastroenterol. 2006; 12: 1829–1841.
6. Chen W, Li D, Paulus B. et al. Detection of Listeria monocytogenes by polyme-rase chain reaction in intestinal mucosal biopsies from patients with inamma-tory bowel disease and controls. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 15: 1145–1150.
7. Saebo A, Vik E, Lange O. et al. Inammatory bowel disease associated with Yersinia enterocolitica O:3 infection Eur. J. Intern. Med. 2005; 16: 176–182.
8. Dudkiewicz B. Beztlenowe pałeczki Gram-ujemne i Gram-dodatnie – Bacter- oides, Propionibacterium i inne. W: Diagnostyka bakteriologiczna. Szewczyk E. (red.). 2005; 15: 147–158.
9. Ewaschuk J.B., Dieleman L.A. Probiotics and prebiotics in chronic inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2006; 12(37): 5941–50.19.
10.Grzybowski A, Trafalska E, Grzybowska K. Ekoterapeutyki a nieswoiste zapalenia jelit Ecotherapeutics and inflammatory bowel diseases. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2002; 4(4): 431–434.
11. Connolly ML, Tuohy KM, Lovegrove JA. Wholegrain oat-based cereals have prebiotic potential and low glycaemic index. Br J Nutr. 2012 Dec 28;108(12):2198-206.
12. Ganji-Arjenaki M, Rafieian-Kopae M. Probiotics are a good choice in remission of inflammatory bowel diseases: A Meta analysis and systematic review. Journal of Cellular Physiology 2018; 233(3): 2091-2103. DOI: 10.1002/jcp.25911
13. Derwa Y, Gracie DJ, Hamlin PJ, Ford AC. Systematic review with meta‐analysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 46: 389–400. DOI: 10.1111/apt.14203
14. Jia K, Tong X, Wang R, Song X. The clinical effects of probiotics for inflammatory bowel disease. A meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018; 97(51): e13792. DOI: 10.1097/MD.0000000000013792
15. Lin C, Ma L, Lin J, Li C. Meta-analysis of the safety and efficacy of probiotics in the treatment of Crohn’s disease. Int J Clin Exp Med 2018; 11(8): 7540-7547.
16. Elfaituri MK, Alkomos MF, Kalo A et al. Probiotic Treatment for Crohn’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. American Journal of Gastroenterology 2018; 113(p S1560). DOI: 10.14309/01.ajg.0000578096.95987.ea
17. Losurdo G, Iannone A, Contaldo A et al. Escherichia coli Nissle 1917 in Ulcerative Colitis Treatment: Systematic Review and Meta-analysis. J Gastrointestin Liver Dis, December 2015; 24(4): 499-505.
18. Scaldaferri F, Gerardi V, Mangiola F. Role and mechanisms of action of Escherichia coli Nissle 1917 in the maintenance of remission in ulcerative colitis patients: An update. World J Gastroenterol. 2016 Jun 28; 22(24): 5505–5511.
19. Pilarczyk-Żurek M, Zwolińska-Wcisło M, Mach T. Influence of Lactobacillus and Bifidobacterium Combination on the Gut Microbiota, Clinical Course, and Local Gut Inflammation in Patients with Ulcerative Colitis: A Preliminary, Single-center, Open-label Study. J Prob Health 2017, 5(1): 1-6. DOI:10.4172/2329-8901.100016
20. Petruzziello C, Marianno M, Migneco A. The efficacy of a mix of three probiotic strains in reducing abdominal pain and inflammatory biomarkers in acute uncomplicated diverticulitis. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2019; 23: 9126-9133.
21. Sivananthan K, Petersen AM. Review of Saccharomyces boulardii as a treatment option in IBD. Immunopharmacology and Immunotoxicology 2018; 40(6): 465-475
22. Ruszkowski J, Szewczyk A, Witkowski J. Przegląd doustnych prebiotyków, probiotyków, synbiotyków i postbiotyków dostępnych na polskim rynku aptecznym. Farm Pol 2018; 74 (2): 114–122.
23. Tompkins T, Mainville I, Arcand Y. The impact of meals on a probiotic during transit through a model of the human upper gastrointestinal tract. Benef Microbes. 2011; 2(4): 295-303.